НАЛЕЖНА ІРАКТИКА ФАРМАКОНАДЗОРУ У США І ЄВРОПЕЙСЬКОМУ СПІЛКУ
Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Переверзєв А.П.
Федеральне державне бюджетна установа"Науковий центр експертизи засобів медичного застосування" Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, Москва
Резюме: У статті наведено результати порівняльного аналізу Належної практики фармаконагляду (GVP), розробленої експертами регуляторних органів Європейського Союзу (EU) та США. Показано, що GVP EU охоплює практично всі можливі аспекти фармаконагляду. Відзначено, що недоліками GVP EU є труднощі у правильному розумінніі трактування деяких визначень і процесів, а також складності реалізації на практиці низки положень, що стосуються організації системи менеджменту якості, включаючи аудит та інспекційні перевірки. Як основа для розробки вітчизняних Правил GVP рекомендовано використання GVP EU.
Ключові слова: належна практика фармаконагляду, Європейський Союз, ЄС, США.
GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE IN THE UNITED STATES AND THE EUROPEAN UNION
Merkulov V.A., Bunyatyan N.D., Pereverzev A.P.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products»,
Ministry of Health of the Russian Federation, Москва
Сума: Матеріали досліджують результати comparative analysis of Good pharmacovigilance practices (GVP), розробляються за допомогою експертів з регуляторних положень European Union (EU) і United States. Це показує, що EU GVP включає майже всі можливі аспекти фармакологічної дії. Це помічено, що розв'язання EU GVP є різними аспектами в правильних умовах і розуміння певних визначень і процесів, як добре, як комплексність реалізації в практикі номера provisions, основним чином пов'язана з організацією quality management system, включаючи audit і inspection. Як основу для розвитку російських правил GVP є приєднаним до використання GVP EU.
Key words: Good farmacovigilance practices, GVP, European Union, EU, United States.
Європейського Союзу (ЄС). Для проведення цієї оцінки використано методи порівняльного аналізу та аналітико-синтетичної обробки інформації
У березні 2005 р. Управління контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратівСША (Food and Drug Administration, FDA) у рамках діяльності з розробки для фармацевтичної галузі заходів управління ризиками при застосуванні лікарських засобів(ЛЗ) та імунобіологічних лікарських препаратів (ІЛП) було підготовлено «Керівництво для фармацевтичної галузі. Правила належної практики фармаконагляду та фармакоепі-деміологічної оцінки» (Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiology Assessment). Даний документ носить рекомендаційний характер, і відображає поточну точку зору FDA щодо способів виявлення сигналів з безпеки ЛЗ, їх аналізу, фармакоепідеміологічної оцінки та розробки плану фар-маконагляду.
Правила, підготовлені співробітниками FDA, містять наступні розділи:
Правила належної практики репортування (Good Reporting Practices);
Характеристики (критерії) якісно підготовленого повідомлення про ускладнення фармакотерапії (Good Case Report);
Методи формування та аналізу серії повідомлень про ускладнення фармакотерапії (у тому числі із застосуванням математичних та статистичних інструментів – т.зв. data mining);
Критерії сигналів про безпеку ЛЗ, що вимагають подальшого вивчення;
Приклади дизайнів нерандомізованих наглядових досліджень, спрямованих на вивчення сигналів безпеки ЛЗ (в.т.ч.
фармакоепідеміологічних, регістрів тощо);
Інтерпретація одержаних даних: обчислення частоти розвитку нових випадків НР (incidence rate) та частоти репортування (reporting rate);
Підходи до підготовки плану фармаконагляду.
Правила належної практики фармаконагляду, розроблені FDA, мають рекомендаційний і суб'єктивний характер (допускається використання альтернативних форм і методів звітності, що не суперечать федеральному законодавству за згодою експерта агентства), що компенсує відсутність у них таких розділів як критерії якості функціонування системи фармаконагляду, аудит шаблони документів про безпеку ЛЗ, що подаються до регуляторних органів.
GVP країн ЄС
У грудні 2010 р. у Європейському Союзі набуло чинності нове законодавство в галузі фармаконадзору (Regulation (EU) No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU), згідно з яким у ЄС формується регуляторна мережа, що складається з відповідальних органів країн - членів, Європейської Комісії та Європейського Агентства з лікарських засобів (ЕМА), якому відводиться роль координатора.
Відповідальним за функціонування системи фармаконагляду та оцінку ризиків, пов'язаних із застосуванням ЛЗ підрозділом усередині ЕМА є Комітет з оцінки ризиків у галузі фармаконагляду (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC).
Ключовим пакетом документів цього законодавства є Правила належної практики фар-
маконагляду, розроблені комісією експертів ЄМА та країн-членів ЄС для забезпечення функціонування системи фармаконагляду на території ЄС.
Структурно Правила належної практики фармаконагляду поділяються на 16 модулів (опис основних процесів фармаконад-
зора) та рекомендації (considerations) підготовлені для окремих медичних засобів або орієнтовані на певні групи населення (публікуватимуться в міру готовності, одна за одною). Перелік та короткий змістмодулів та рекомендацій GVP країн ЄС представлені у таблиці 1.
Таблиця 1. Модулі Правил якісної практики фармаконагляду ЄС
Номер модуля Короткий опис модуля
Модуль I Системи фармаконагляду та критерії якості їх функціонування
Модуль II Майстер-файл
Модуль ІІІ Інспекційні перевірки
Модуль IV Аудит системи фармаконагляду
Модуль V Системи управління ризиками
Модуль VI Методи роботи з повідомленнями про випадки небажаних реакцій (менеджмент та репортування)
Модуль VII Періодичний звіт про безпеку (ПОБЛЗ)
Модуль VIII Післяреєстраційні дослідження безпеки
Модуль IX Керування сигналами
Модуль X Додатковий моніторинг
Модуль XI Участь населення у фармаконагляді
Модуль XII Постійний процес фармаконагляду, методи оцінки відношення користь-ризик фармакотерапії, процес вжиття адміністративних заходів, планування та організація зв'язків з громадськістю
Модуль XIII Роботу над розробкою даного модуля (управління інцидентами) припинено. Наявні інформаційні матеріали включені в Модуль XII
Модуль XIV Міжнародне співробітництво
Модуль XV Організація комунікацій у сфері безпеки лікарської терапії
Модуль XVI Заходи щодо мінімізації ризиків: вибір інструментів та показників ефективності
Додаток I Визначення
Додаток II Шаблони ПОБЛЗ та звернень до фахівців охорони здоров'я (Direct healthcare-professional communication)
Додаток III Інші посібники з фармаконагляду
Додаток IV Посібники Міжнародної Конференції з Гармонізації технічних вимог для реєстрації фармацевтичних засобів для використання у людей (фармаконагляду)
Правила належної практики фармаконагляду країн ЄС охоплюють практично всі можливі аспекти фармаконагляду, однак ряд положень, таких як методи оцінки відношення користь-ризик фармакотерапії, організація системи менеджменту якості, включаючи аудит та інспекційні перевірки є недостатньо про-
працюючими (знаходяться в процесі обговорення) і можуть представляти труднощі при реалізації на практиці.
Порівняльний аналіз GVP США та ЄС
Результати проведеного порівняльного аналізу Правил ОУР США та ЄС систематизовано та подано в таблиці 2.
GVP США GVP країн ЄС
Юридичний статус документа
Рекомендаційний (можливе використання альтернативних підходів, якщо вони не суперечать чинному законодавству) Обов'язковий (необхідне строге дотримання зазначених у документах норм і правил)
Термінологія
Містить не велика кількістьвизначень, необхідні розуміння Правил Детально опрацьована; містить велику кількість термінів та визначень.
Терміни звітності та репортування про НР
Не вказано
Критерії якості функціонування системи фармаконагляду
Ні Вказані
Методи аналізу відносини користь-ризик фармакотерапії
Ні (подано в IV кв. 2014 р.)
Аудит системи фармаконагляду
Опис нормативно - правової бази, організаційної структури та процесів у системі аудиту фармаконагляду
Післяреєстраційні дослідження безпеки ЛЗ
Наведено критерії сигналів про безпеку ЛЗ, що вимагають проведення додаткових спостережних досліджень (в т.ч. фармакоепідеміологічних) та приклади їх дизайну Опис випадків, при яких необхідне проведення постреєстраційних клінічних досліджень, їх цілей, методів, дизайну, а також перелік та структура документів , необхідні проведення дослідження
Шаблони документів про безпеку ЛЗ, що подаються до регуляторних органів
Способи ефективних комунікацій
Управління ризиками
Є (один із трьох документів, що входять до програми з управління ризиками, розробленої FDA в рамках Акту про використання рецептурних ЛЗ (PDUFA III) для фармацевтичної галузі) Є
Міжнародне співробітництво
Не передбачено Передбачено
Таблиця 2. Відмінності між Правилами GVP США та країн ЄС
З даних, поданих у таблиці 2 видно, що між Правилами GVP, застосовуваними США та ЄС існують певні відмінності. Так, Правила GVP, запропоновані фахівцями FDA, мають, швидше, рекомендаційний і суб'єктивний характер, тоді як аналогічні Правила, що застосовуються в ЄС, мають обов'язковий характер і докладно описують усі заходи, що здійснюються в рамках моніторингу безпеки ЛЗ.
Перевагами обох варіантів Правил GVP є можливість створення нової або підвищення ефективності системи моніторингу безпеки ЛЗ; полегшення комунікацій та взаєморозуміння між усіма суб'єктами звернення ЛЗ; уніфікація вимог до якості інформації, що надається власниками реєстраційних посвідчень та функціонування системи контролю безпеки ЛЗ; підвищення безпеки фармакотерапії шляхом вжиття оперативних та адекватних рівню ризику регуляторних заходів, спрямованих на повну ліквідацію чи мінімізацію тяжкості наслідків.
Основними загальними недоліками Правил GVP США та країн ЄС можна назвати труднощі у правильному розумінні та трактуванні деяких визначень та процесів, а також складнощі у реалізації на практиці низки положень. Ця недосконалість Правил GVP, яку необхідно врахувати при їх підготовці та розробці для Росії, викликана тим, що на сучасному етапі розвитку фармаконагляду неможливо створити якийсь універсальний алгоритм або стандартну операційну процедуру (СОП) для проведення аналізу документації з безпеки ЛЗ. Багато в чому
Результати цієї роботи залежать від кваліфікації експерта, обраного аналітичного підходу, а також достовірності та якості інформації, що використовується.
Іншою проблемою, ефективне вирішення якої не представлено в закордонних Правилах, є недостатній рівень репортування про випадки розвитку лікарських ускладнень (в англомовній літературі для позначення даного поняття використовується термін underreporting).
Третьою проблемою Правил можна назвати недостатню опрацьованість методів аналізу відношення користь/ризик фармакотерапії та визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку між застосуванням ЛЗ та НР. Наявні на сьогоднішній день методи оцінки потенційної користі та можливих ризиків при використанні ЛЗ не можна назвати абсолютно об'єктивними, універсальними (застосовними для будь-яких груп препаратів та пацієнтів) та «прозорими».
Слід особливо відзначити, що досі між суб'єктами звернення ЛЗ (насамперед між регуляторними органами та фармацевтичними компаніями) відсутня консенсус щодо необхідності та можливості використання єдиної загальноприйнятої моделі оцінки відношення користь/ризик, що включає в себе крім безпосередньо методу, алгоритм проведення аналізу, нормативно-правову базу та спеціальні методичні рекомендації.
Недостатньо уваги в рамках Правил якісної практики фар-маконагляду приділено таким аспектам фармаконагляду як фармакоепідеміологія, робота з джерелами даних, використання комунікаційних та інформаційних технологій.
Наведені вище недоліки є глобальними, вимагають подальшого вивчення і не можуть бути вирішені в даний час.
Спосібами їх вирішення мають стати вдосконалення комп'ютерних технологій, спрямованих на пошук та обробку даних (data mining); навчання фахівців практичної охорони здоров'я основам фарма-конадзору, способам виявлення, верифікації та відправки повідомлень про НР, а також локалізація та адаптація
Література
ція Правил до російських умов.
Висновок
В результаті дослідження виявлено переваги та недоліки Правил якісної практики фар-маконагляду зарубіжних регуляторних органів, надано пропозиції щодо впровадження правил ОУР на території Росії для поліпшення якісних та кількісних показників функціонування системи моніторингу безпеки ЛЗ.
1. Агентство з контролю лікарських засобів та продуктів харчування США [сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/ guidances/ucm126834.pdf (дата звернення: 13.10.14).
2. Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiology Assessment. Available at URL: http://www.fda.gov (дата звернення: 13.10.14).
3. Правила якісної практики фармаконагляду ЄС (Good Pharmacovigilance Practices) [сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu (дата звернення: 13.10.14).
4. Edwards IR., Good Pharmacovigilance Practice and the Curate"s Egg. Drug Safety, 2012, 35 (6): 429-435.
5. Лепахін В.К., Романов Б.К., Торопова І.А. Аналіз повідомлень про небажані реакції на лікарські засоби / Відомості Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2012 №1. C. 22-26.
6. Лепахін В.К., Романов Б.К., Нікітіна Т.М., Снєгірьова І.І. Експертиза оцінки ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування лікарських засобів / Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2012. № 2. С. 19-21.
7. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаєва І.В., Лепахін В.К., Романов Б.К., Ричихіна Є.М., Кошечкін К.А. Аналіз та узагальнення документів з безпеки лікарських засобів при проведенні міжнародних клінічних досліджень у Російській Федерації/Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2013. № 2. С. 21-23.
8. Затолочина К.Е., Снєгірьова І.І., Озерецьківський Н.А., Романов Б.К., Миронов А.М. Експертна оцінка небажаних реакцій на вакцини при їх застосуванні у широкій медичній практиці / Лікар-аспірант. 2013. Т. 60. № 5.3. С. 419-425.
9. Затолочина К.Е., Снєгірьова І.І., Озерецьківський Н.А., Романов Б.К., Миронов А.М. Особливості методів виявлення небажаних реакцій на вакцинацію / Лікар-аспірант. 2013. Т. 61. № 6. С. 96-103.
10. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаєва І.В., Лепахін В.К., Романов Б.К., Єфремова Т.А. Нові законодавчі ініціативи щодо підвищення безпеки лікарських засобів у Європейському союзі / Відомості Наукового центру експертизи засобів медичного застосування. 2013. № 3. С. 45-48.
Міністерство охорони здоров'я Російської Федерації
Ситуаційне завдання №5
Утримувач реєстраційного посвідчення проводить обов'язкове неінтервенційне дослідження препарату «ПВ» в умовах повсякденної клінічної практики у пацієнтів з артеріальною гіпертонією та супутнім діагнозом – пієлонефрит. Передбачувана вибірка – 220 осіб. Відповідно до протоколу, встановлений період проведення дослідження – 1 рік. Мета дослідження – проведення оцінки безпеки використання ЛЗ в умовах повсякденної клінічної практики у хворих із супутнім діагнозом – пієлоніфрит. Яку основну документацію необхідно подати до уповноваженого регуляторного органу за весь період дослідження?
Ситуаційне завдання №6
У клінічних дослідженнях беруть участь 20 осіб фертильного віку обох статей. Які заходи необхідно запланувати у програмі запобігання?
Ситуаційне завдання №7
При постреєстраційному моніторингу лікарського препарату було виявлено нова проблема, пов'язані з безпекою. Національні регуляторні органи інформували відповідного власника реєстраційного посвідчення про прийняття рішення щодо включення цього препарату до списку лікарських засобів, що підлягають додатковому моніторингу. Що у разі повинен зробити власник реєстраційного посвідчення?
Ситуаційне завдання №8
Власнику реєстраційного посвідчення надійшло повідомлення від лікаря пацієнта, який бере участь у клінічному дослідженні WW-3-33. У повідомленні йдеться про розвиток НР у пацієнта на препарат WW, який тримають реєстраційне посвідчення. Чи належить це повідомлення до спонтанних?